Sicario 2: Soldado aloittaa sarjassa uuden luvun. Huumesodassa ei ole sääntöjä - ja kun kartellit alkavat salakuljettaa terroristeja rajan yli, liittovaltion agentti Matt Graver (Josh Brolin) vastaa tähän viemällä taistelun äärirajoille. Hän ottaa yhteyttä salaperäiseen Alejandroon (Benicio Del Toro), jonka perheen kartellin huumeparoni on murhannut. Alejandro kidnappaa huumeparonin tyttären, mutta provosointi ei tuota toivottua tulosta ja kartelli jättää tytön kohtalon näiden kahden miehen käsiin. Graver ja Alejandro joutuvatkin kyseenalaistamaan kaiken minkä vuoksi he taistelevat.