Harrison Ford palaa legendaarisen sankariarkeologin rooliin ikonisen elokuvasarjan viidennessä osassa. Fordin rinnalla elokuvan pääosissa nähdään Phoebe Waller-Bridge (“Fleabag”), Antonio Banderas (Kärsimys ja kunnia), John Rhys-Davies (Kadonneen aarteen metsästäjät), Shaunette Renee Wilson (Black Panther), Thomas Kretschmann (Das Boot), Toby Jones (Jurassic World: kaatunut valtakunta), Boyd Holbrook (Logan), Oliver Richters (Black Widow), Ethann Isidore (Mortel) ja Mads Mikkelsen (Ihmeotukset: Dumbledoren salaisuudet).